Halverwege de achttiende eeuw waren de Fransen en de Britten de belangrijkste koloniale machten in Amerika, naast de Spanjaarden die het huidige Florida bezet hadden. De Franse en Britse kolonisatiepogingen verschilden echter sterk van elkaar. De Britse koloniën lagen langs de oostkust, van Georgia in het zuiden tot New England in het noorden. Ze waren vooral gebaseerd op landbouw en waren relatief dichtbevolkt met veel steden. Er woonden in 1750 meer dan twee miljoen Britse kolonisten, die zich steeds verder het binnenland in begaven en zich zelfs achter de Appalachen begonnen te vestigen.

Een conflict met Frankrijk was op den duur echter onvermijdelijk, want de Britten zouden met hun expansie vroeg of laat op Frans gebied stuiten. Frans gebied omringde het Engelse territorium namelijk: van het huidige New Orleans strekte het gigantische gebiedsdeel Louisiana zich naar het noorden uit, de lange Mississippi volgend. Ten noorden van het Engelse gebied, aan de oostkust van het huidige Canada, lag vervolgens de kolonie Nieuw-Frankrijk. Het Franse gebied was daarmee groter dan het Engelse maar er hadden zich amper mensen gevestigd: in al hun koloniën in Amerika en de Caraïben woonden slechts 60.000 kolonisten en de enige grote steden in Noord-Amerika waren New Orleans in het zuiden en Quebec en Montreal en in het noorden. De uitgestrekte wildernis van Louisiana werd alleen bezocht door pelsjagers en bonthandelaren.

De plek waar de vijandelijkheden uiteindelijk zouden uitbreken was de Ohiovallei, op de grens van het huidige Pennsylvania, West Virginia en Ohio. Zowel de Fransen als de Britten claimden dit gebied en in 1749 besloten de Fransen de Britse handelaars uit het gebied te verdrijven. In de daarop volgende jaren vernietigden ze een grote Britse handelspost en bouwden ze een serie forten. In 1753 werd een jonge George Washington er met een detachement van de militie van Virginia op uit gestuurd om de Fransen ervan te overtuigen dat zij zich op Brits gebied bevonden, maar kreeg na beleefd ontvangen te zijn nul op het rekest. Wat volgde was een reeks schermutselingen: in 1754 veroverden de Fransen een Brits fort tijdens de bouw en voltooiden ze het als het grote Fort Duquesne; Washington wist een Franse expeditie te verslaan, maar moest zich vervolgens in een eigen fort overgeven aan een grote Frans-Indiaanse troepenmacht. De gouverneur van Virginia waarschuwde daarop het moederland en vroeg om steun. Hoewel koning George II in eerste instantie onwillig was weer met Frankrijk in oorlog te raken (de twee landen hadden net zes jaar eerder vrede gesloten om de Oostenrijkse Successieoorlog te beëindigen) werd uiteindelijk toch de generaal Braddock naar Amerika gestuurd om de Franse expansie te stoppen.

De Fransen waren de Britten in de beginfase van het conflict de baas, ondanks hun kleinere aantal – of misschien wel dankzij. Juist doordat de Britten zich in steeds grotere getale in het westen hadden gevestigd legden ze een grotere druk op de daar aanwezige indianenvolken. De Fransen hadden door hun handelsnetwerken betere contacten met de indianen en hadden bondgenootschappen met diverse stammen. De Shawnee- en Delaware-indianen in de Ohiovallei zagen in de Fransen de minste van twee kwaden en keerden zich tegen de Engelsen, en het was vooral hun steun die onontbeerlijk was.

Braddock organiseerde bij aankomst in 1755 meteen een offensief op de Franse forten en leidde zelf een grote expeditie om Fort Duquesne te veroveren. Hij zou het echter nooit bereiken: op 9 juli, toen de legermacht bijna bij het fort aangekomen was, vielen de indianen en Fransen onverhoeds aan. Schietend vanachter beschutting en vanuit de bomen wisten ze de Britten in het defensief te dringen en toen de Britse voorhoede terugweek botste ze met de toegesnelde hoofdmacht. De soldaten raakten in paniek door het onoverzichtelijke terrein, de onzichtbare vijand en het krijgsgehuil van de indianen, en het was alleen het optreden van Braddock en andere officieren dat de soldaten bij elkaar hield. Na drie uur waarin de Britse troepen in hun formaties dankbare doelwitten vormden voor de scherpschutterskunsten van de indianen raakte Braddock dodelijk gewond, en ontdaan van hun leider begonnen de angstige Britten te vluchten. Washington, aanwezig als officier, wist de orde nog enigszins te bewaren, maar de expeditie was een kolossale mislukking: 400 soldaten waren gedood en nog eens 450 gewond – ongeveer evenveel slachtoffers als de totale Frans-indiaanse troepenmacht groot was geweest.

De aanvallen op de andere forten mislukten in 1756 en 1757 eveneens, en de Fransen wisten zelfs terreinwinst op de Britten te boeken – de val van Fort William Henry vormde de inspiratie voor de verfilmde roman De laatste der Mohikanen (1826). Tot overmaat van ramp begonnen de indiaanse bondgenoten de Britse nederzettingen in het betwiste gebied te overvallen, en duizenden kolonisten verlieten hun woningen om de vijandelijkheden te ontvluchten. In 1756 verklaarde Engeland Frankrijk officieel de oorlog waarmee in Europa de Zevenjarige Oorlog uitbrak, maar in Amerika was het vernederd. Een reactie liet echter niet lang op zich wachten.

Het debacle leidde ertoe dat in 1756 William Pitt de Oudere aan de macht kwam als eerste minister van Groot-Brittannië, en hij besloot resoluut om de oorlog in Amerika grondiger te voeren. Aangevuld met nieuwe financiële middelen, nieuwe commandanten en nieuwe troepen herpakten de Britten zich. Daarnaast eiste hun blokkade van Canada, al begonnen onder Braddock, zijn tol: voedsel en kruit werden schaars in Frans-Amerika. Tot slot kwam de bodem van de Franse schatkist in zicht. De oorlog werd tegelijkertijd in Amerika en de Caraïben, Europa en India uitgevochten en lang zou Frankrijk de strijd niet meer kunnen volhouden.

Vanaf 1758 vielen de Franse forten een voor een in Britse handen, ook Fort Duquesne waar drie jaar eerder nog Braddocks colonne was vernietigd. In 1758 wisten de Britten vrede te sluiten met de indianen in het Ohio-gebied, zodat de Fransen hun voornaamste bondgenoten kwijt waren. Nu ze het initiatief in handen hadden besloten de Britten aan te vallen in het hart van Nieuw-Frankrijk: Canada. In september 1759 landden Britse troepen onder generaal James Wolfe bij Quebec en na een veldslag waarbij zowel Wolfe als zijn Franse evenknie de markies de Montcalm sneuvelden gaf de stad zich over. In 1760 volgde de hoofdstad Montreal en was het gedaan met de Franse invloed in Canada: Amerika werd Brits.

Geconfronteerd met verliezen in Amerika en India en met gebrek aan financiën vroeg Frankrijk in 1763 om vrede, en dat jaar werd het Verdrag van Parijs gesloten. Het was een bittere pil voor Frankrijk: het moest heel Canada aan de Britten afstaan, net als het gebied ten westen van de Mississippi. Het gebied ten oosten van de Mississippi ging over naar Spanje. Onder Napoleon zou Frankrijk nog kort de macht over Louisiana ten westen van de Mississippi terugkrijgen, maar het verkocht dit gebied in 1803 aan de jonge VS en gaf daarmee definitief zijn koloniale aspiraties in Noord-Amerika op. Voor de indianenstammen in de Ohiovallei, waar de oorlog begon, betekende het verdwijnen van de Fransen dat de Britten zich toch op hun land begonnen te vestigen. De Britse expansie leidde in 1766 tot een grote oorlog met de Ottowa en andere stammen onder leiding van opperhoofd Pontiac. ‘Pontiac’s War’ bracht echter maar tijdelijk succes; nadat zijn bondgenoten hem verlieten was Pontiac gedwongen de vrede te tekenen. Ondanks de gunstige uitkomst voor de Britten liggen de wortels van de Amerikaanse Onafhankelijkheidsoorlog tegen Groot-Brittannië ook in de Franse en Indiaanse Oorlog. De oorlog was kostbaar geweest en toen de vrede getekend was, hieven de Britten belastingen op de koloniën om de kosten te dragen. Ook besloten ze dat het land ten westen van de Appalachen voor de indianen bestemd was en niet gekoloniseerd mocht worden. De kolonisten aan de oostkust, die in milities hadden meegevochten als Britse burgers, hadden juist verwacht dat ze hun westwaartse expansie konden doorzetten nu de Fransen verdwenen waren en voelden zich bedrogen. Groeiende ontevredenheid over deze maatregelen bij kolonisten, waaronder George Washington, leidde uiteindelijk tot oorlog met Groot-Brittannië en het ontstaan van de Verenigde Staten.